2009-09-15 nummer 38 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
KLINIK OCH VETENSKAP

Leverbiverkningar av allopurinol


Jonatan Lindh, specialistläkare, Karolic (Stockholm), november 2008

Drugline nr: 23760

Hur stora transaminas­stegringar kan man accep­tera i samband med insättning av allopurinol?

O Hepatit är en känd allopurinolbiverkan. I de fall där den är symtomgivande ingår den vanligen i ett generaliserat överkänslighetssyndrom som ses hos cirka 2–4 per 1 000 behandlade patienter och som brukar debutera under de första två behandlingsmånaderna [1, 2].

Överkänslighetssyndromet karak­teriseras av leverskada, feber, hudutslag, orala och genitala lesioner och akut njurpåverkan i varierande kombinationer. Det har associerats med en dödlighet på 15–25 procent [3, 4]. Histologiskt ter sig leverskadan som en granulomatös eller kolestatisk hepatit, ­ibland med inslag av kolangit. Trans­aminasstegringar till mer än åtta gånger normalintervallets övre gräns ses hos nära hälften av de drabbade patienterna och både leukocytos och eosino­fili är vanligt förekommande [4].

Risken för allopurinolöverkänslighet tycks vara extra hög hos patienter med nedsatt njurfunktion [1, 4]. I det svenska biverkningsregistret finns 42 rapporter om leverpåverkan som bedömts ha ett möjligt samband med allopurinolbehandling. De högsta uppmätta ASAT-värdena (aspartataminotrans­feras) hos dessa patienter låg på 0,8–27 μkat/l (medianvärde 2,6). För ALAT (alaninaminotransferas) var motsvarande värden 0,9–48 μkat/l (medianvärde 2,6) och för ALP (alkaliskt fos­fatas) 4,5–45 (medianvärde 12). Hos 21 av patienterna sträckte sig uppföljningen förbi den akuta episoden. Hos 19 av dessa 21 patienter normaliserades levervärdena efter att allopurinol seponerats, medan två patienter avled till följd av fulminant hepatit [5].

Somliga menar att alla patienter som påbörjar allopurinolbehandling bör monitoreras med avseende på eventuell överkänslighet under de första två behandlingsmånaderna [3]. Det amerikanska läkemedelsverket, FDA (Food and Drug Administration), rekommenderar rutinmässig kontroll av leverprov endast hos patienter som har en känd leversjukdom, medan det i den europeiska produktresumén inte ges några rekommendationer alls om övervakning av levervärden [6, 7]. Oavsett hur patienten monitoreras bör allopurinol skyndsamt sättas ut då man misstänker ett begynnande överkänslighetssyndrom eftersom symtomen kan förvärras under loppet av flera veckor efter att behandlingen avslutats [4, 6].

Vi har inte hittat någon specifik information om vilken grad av leverenzympåverkan som skulle kunna vara acceptabel i samband med allopurinolbehandling, men generellt gäller att trans­-

aminasstegringar mindre än tre gånger den övre normalgränsen sällan uppfattas som alarmerande i samband med läkemedelsbehandling [8].

Vid tolkningen av avvikande leverprov hos allopurinolbehandlade patienter måste man ta hänsyn till frekvenserna både av leverskador och av kliniskt irrelevanta transaminasförändringar i samma population. Enligt tillverkarens uppgifter ses asymtomatiska leverenzymstegringar hos bara 1–10 per 1 000 allopurinolbehandlade patienter, vilket kan innebära att en icke försumbar andel av alla transaminasstegringar riskerar att progrediera till allvarlig leverskada om behandlingen fortsätter. Denna uppfattning styrks ytterligare av att ­allopurinolassocierad leverskada inte tycks vara uttryck för en direkt farmakologisk effekt (leverskada brukar inte ses ens vid kraftig överdosering), utan är att betrakta som en idiopatisk reaktion hos enstaka, predisponerade individer.

Försöken att kvantifiera det positivt prediktiva värdet av patologiska leverprov bygger på antagandet att de transaminasstegringar som ses hos allopurinolbehandlade patienter verkligen uppkommit sedan behandlingen påbörjats. Om leverstatus inte har kontrol­lerats och befunnits normalt före behandlingsstarten går det dock inte att avgöra om de patologiska värdena är nytillkomna.

Risken för förhöjda levervärden som inte alls relaterar till läkemedelsbehandling varierar kraftigt mellan olika populationer. En studie på rekryter i det amerikanska flygvapnet visade till exempel att bara 0,4 procent av dessa hade förhöjda ALAT-värden, medan en färsk tvärsnittsstudie bland vuxna amerikaner (där individer med hepatit C eller hög alkoholkonsumtion exkluderats) påvisade ALAT-stegringar hos 7,3 procent och förhöjda ASAT-värden hos 3,6 procent av befolkningen [9, 10]. Fetma och hög alkoholkonsumtion ökar påtagligt risken för avvikande levervärden, medan risken tycks minska med stigande ålder [9, 10].

Även då levervärdena är normala före behandlingsstarten finns en betydande risk att de under allopurinolbehandlingen stiger till patologiska ­nivåer utan att detta har något samband med allopurinol. Upprepade mätningar hos synbarligen friska amerikaner har till exempel visat att 1,4 procent av dem som vid en första mätning har normalt ALAT uppvisar ett förhöjt värde om provet tas om två veckor senare. För ASAT är motsvarande värde ännu ­högre, 2,6 procent [12].

Sammanfattningsvis hittar vi ingen specifik information om vilka trans­aminasnivåer som kan anses acceptabla vid allopurinolbehandling.

Leverskador är sällsynta i samband med allopurinolbehandling, men eftersom asymtomatiska transaminasstegringar också anges vara ovanliga bör patologiska levervärden tidigt i behandlingen inte negligeras, särskilt ­­inte om de överstiger tre gånger normal­intervallets övre gräns.

Sannolikheten för kliniskt betydel­sefull leverskada är troligen högre hos patienter med känd njursvikt, och allopurinolassocierade leverskador är vanligen en del i ett allvarligt överkänslighetssyndrom som i förekommande fall debuterar under de första två behandlingsmånaderna. Samtidiga symtom, som till exempel hudutslag, feber, orala eller genitala lesioner och nytillkommen njurfunktionsnedsättning, stärker därför misstanken om allopurinolöverkänslighet.


Referenser
 1. Stricker BHC. Drug-induced hepatic injury. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier; 1992.

 2. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother. 1993;27(3):337-43.

 3. Lee HY, Ariyasinghe JT, Thirumoorthy T. ­Allopurinol hypersensitivity syndrome: a ­preventable severe cutaneous adverse reaction? Singapore Med J. 2008;49(5):384-7.

 4. Farrell GC. Drug-induced liver disease. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1994.

 5. Swedis. Läkemedelsverkets biverkningsregister. [citerat 2008-11-19].

 6. FDA allopurinol product label [monografi på Internet]. FDA [citerat 2008-10-30]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=allopurinol

 7. GlaxoSmithKline. Produktresumé (SPC) Zyloric [uppdaterad 2007-08-23].

 8. Kaplowitz N, DeLeve LD, editors. Drug-induced liver disease. New York: Marcel Dekker Inc; 2003.

 9. Ahmed F. Evaluation of abnormal liver tests in an asymptomatic patient. Medicine Today. 2007;5:16-24.

10. Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotrans­ferase activity in the United States in 1999–2002. Am J Gastroenterol. 2006;101(1):76-82.

11. Khedmat H, Fallahian F, Abolghasemi H, ­Hajibeigi B, Attarchi Z, Alaeddini F, et al. ­Serum ­gamma-glutamyltransferase, alanine ­aminotransferase, and aspartate aminotrans­ferase activity in Iranian healthy blood donor men. World J Gastroenterol. 2007;13(6):889-94.

12. Lazo M, Selvin E, Clark JM. Brief commu­-nication: clinical implications of short-term ­variability in liver function test results. ­Ann Intern Med. 2008;148(5):348-52.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society