2010-01-19 nummer 3 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
KLINIK OCH VETENSKAP

Kan oseltamivir (Tamiflu) användas ­ vid dialyskrävande njursvikt?


Staffan Rosenborg, Karolic ­(Huddinge), september 2009

Drugline nr: 23904

Kan oseltamivir (Tamiflu) användas som profylax för och behandling av influensa hos patienter med njursvikt?

O Denna fråga har ställts med lite olika vinklingar av ett flertal frågeställare den senaste tiden och gäller både patienter i regelbunden dialys (såväl hemodialys som peritonealdialys) och intensivvårdade patienter med olika former av extrakorporeal behandling, vanligen kontinuerlig veno-venös hemodiafiltration (CVVHD).

Oseltamivir är farmakologiskt inaktivt men omvandlas snabbt till aktivt oseltamivirkarboxylat av esteraser i lever och/eller tarmvägg [1, 2]. Inga interaktioner har påvisats med läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-enzymer [2]. Ungefär 80 procent av en given dos oseltamivir når systemcirkulationen som oseltamivirkarboxylat. Denna aktiva metabolit har en distributionsvolym på mellan 23 och 26 liter och en försumbar proteinbindning. Inaktivt oseltamivir är däremot till 42 procent proteinbundet [1].

Oseltamivirkarboxylat verkar genom att hämma viralt neuraminidas och är aktivt mot influensa A och B [2]. Osel­tamivir är förstahandsvalet när det gäller anti­viral behandling av den nya influensan (H1NI), huvudsakligen därför att det finns erfarenhet av behandling av ­allvarliga fall av denna influensa-stam, medan andra neuraminidas­hämmare bara har studerats vid säsongsinfluensa [3].

Oseltamivirkarboxylat utsöndras ­huvudsakligen renalt (cirka 99 procent) genom både glomerulär filtration och tubulär sekretion. Probenecid och ­cimetidin ökar exponeringen för oseltamivirkarboxylat 2–3 gånger. Möjligen är oseltamivir en svag hämmare av ­tubulära anjontransportörer, men kliniskt signifikanta interaktioner förefaller osannolika [1, 2].

Dosreduktion rekommenderas vid nedsatt njurfunktion [2, 4], och tillverkaren avråder från användning av osel­tamivir vid grav (GFR <10 ml/min) eller dialyskrävande njursvikt [4]. Dock finns det en publicerad studie av farmakokinetiken hos patienter i regelbunden hemodialys (HD) och peritoneal­dialys (CAPD) [5].

Utifrån en farmakokinetisk modell predicerade författarna att en dos om 30 mg oseltamivir efter varannan behandling vid HD, respektive en gång/vecka vid CAPD, skulle ge patienterna en tillräcklig exponering för oseltamivirkarboxylat för både behandling av (5 dagar) och profylax mot (6 veckor) influensa A-infektion. Här­efter genomförde de en studie med 12 HD- och 12 CAPD-patienter. De kunde visa att den föreslagna doseringsregimen gav patienterna ungefär fyrfaldigt högre exponering (AUC) och dalkoncentrationer i samma storleksordning som hos friska frivilliga som fick dosen 75 mg två gånger dagligen [1, 5]. Ingen ackumulation av oseltamivirkarboxylat ­noterades vid upprepad dosering med den prövade regimen [5].

Att oseltamivirkarboxylat är dia­lyserbart har visats både i den nyss nämnda studien och i en liten studie med tre individer med allvarlig influensa A-infektion [6]. De tre fallen gällde en 30-årig man, en 22-årig gravid kvinna och en 76-årig kvinna som intensivvårdades och behandlades med kontinuerlig veno-venös hemofiltration (CVVH). Alla patienter fick samma oseltamivirdos (150 mg × 2). Exponeringen för oseltamivirkarboxylat var följaktligen mycket hög hos den patient som hade sämst njurfunktion.

Det kunde visas att oseltamivirkarboxylat var fritt dialyserbart med en sievingkoefficient strax över 1,0 [6]. Således torde dos­justering under CVVHD kunna göras genom att approximera clearance av oseltamivirkarboxylat med summan av restnjurfunktion, dialysat- och infusatflöde. Dosering kan sedan ske utifrån tillverkarens doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion.

Oseltamivir förefaller vara vältolererat i doser upp till 500 mg × 2 hos friska frivilliga [1]. Den vanligaste biverkan är illamående och kräkning vilket förefaller vara en koncentrationsberoende biverkan som drabbar 6–10 procent i placebogrupperna, 17–19 procent av patienter och försökspersoner som givits dosen 75 mg × 2, 27 procent av patienter som fått dosen 150 mg × 2, och 50 procent av dialyspatienterna [2, 5]. Illamåendet uppges dock vara av måttlig intensitet, och patienterna kräks sällan ihållande, men i vissa fall kan behandlingen behöva avbrytas [6].

Underdosering kan eventuellt leda till terapisvikt. IC50 för laboratoriestammar av influensa ligger mellan 0,2 och 43 ng/ml (0,6–150 nmol/l). Dalkoncentrationer hos friska frivilliga som fått 75 mg × 2 ligger mellan 150 och 220 ng/ml (530–780 nmol/l), och har visats både förebygga och behandla såväl experimentell som naturligt förvärvad influensainfektion [1]. Dalkoncentrationerna hos dialyspatienter som fått den anpassade doseringsregimen var snarlika (cirka 200 ng/ml = 700 nmol/l) [5].

Farmakologiska laboratoriet vid Karolinska universitetssjukhuset har nyligen satt upp en metod för att mäta plasmakoncentrationer av oseltamivir och oseltamivirkarboxylat. För provtagningsanvisning var god se <http://www.karolinska.se/farmakologi>. Koncentrationsbestämning kan då

användas framför allt för att undvika underdosering men också för att bedöma om utrymme för dosminskning kan finnas hos patienter med biverkningar.

Sammanfattningsvis kan konstateras att oseltamivirs aktiva karboxylat­metabolit elimineras renalt och är fritt dia­lyserbar. Hos dialyspatienter som fick 30 mg efter varannan dialysbehandling vid hemodialys, respektive ­en gång/vecka vid peritonealdialys, erhölls plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat som visats vara effektiva hos njurfriska individer.

Vid kontinuerlig dialysbehandling krävs hänsynstagande till restnjurfunktion och flödesinställningar för att kunna uppskatta sammanlagd eliminationskapacitet, varefter dosering torde kunna ske i enlighet med tillverkarens rekommendationer.

Under vinjetten »Läkemedelsfrågan« publiceras ett urval av de frågor som ­behandlats vid någon av de regionala ­läkemedelsinformationscentralerna (LIC), som hjälper sjukvårdspersonal, apotek och läkemedelskommittéer när medicinska läkemedelsproblem uppstår ­ i det dagliga arbetet. Frågorna har sammanställts vid Karolinska universitets­sjuk­huset av med dr Mia von Euler och farm mag Marine Andersson, avdelningen för klinisk farmakologi. Svaren, som ­ är evidensbaserade och producent­obundna, publiceras även i databasen Drugline. Frågor kan ställas till regionala LIC – telefonnummer finns på <http://www.lic.nu>


Referenser
 1. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its ­ac­tive metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmaco­kinet. 1999;37(6):471-84.

 2. EMEA. Scientific discussion Tamiflu. London: European Medicines Agency; 2009. Tillgäng­ligt via: http://www.emea.europa.eu

 3. WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. WHO; 2009. http://www.who.int/entity/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf

 4. Produktresumé Tamiflu. Tillgängligt via: http://www.fass.se

 5. Robson R, Buttimore A, Lynn K, Brewster M, Ward P. The pharmacokinetics and tolerability of oseltamivir suspension in patients on haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(9):2556-62.

 6. Taylor WR, Thinh BN, Anh GT, Horby P, Wertheim H, Lindegardh N, et al. Oseltamivir is adequately absorbed following nasogastric administration to adult patients with severe H5N1 influenza. PLoS One. 2008;3(10):e3410.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society