2010-08-10 nummer 32 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
KLINIK OCH VETENSKAP

Meningit – mycket sällsynt biverkan vid behandling med lamotrigin


Svar: Anna Lundberg, ST-läkare/Pär Hallberg, klinisk farmakolog, överläkare, ULIC (Uppsala), oktober 2009

Drugline nr: 23983

Kan lamotrigin ge läkemedelsutlöst meningit?

O En ung vuxen patient med bipolär sjukdom fick behandling med lamotrigin, men behandlingen avbröts då patienten fick influensaliknande symtom. När man åter provade lamotrigin i dosen 25 mg insjuknade patienten redan tjugo minuter efter första dosen akut i klinisk meningitbild med bland annat kraftig huvudvärk, feber och frossa. Patienten var uttalat allmänpåverkad och uppvisade periorbitalt ödem och rödflammig hudkostym. Laboratoriestatus visade ingen stegring av C-reaktivt protein (CRP) och lätt sänkt leukocytantal. Lumbalpunktion visade klar, färglös likvor med lätt albuminläckage.

Överkänslighetssyndrom är en sällsynt, potentiellt livshotande läkemedelsbiverkan som är väl beskriven för aromatiska antikonvulsiva läkemedel såsom fenytoin, karbamazepin, primidon och fenobarbital och uppkommer vanligen 2–6 veckor efter påbörjad behandling [1].

Överkänslighetssyndrom orsakat av icke-aromatiska antiepileptika som lamotrigin och valproat är mycket sällsynt. För lamotrigin och karbamazepin finns ett fåtal fallrapporter där överkänslighetssyndromet presenterar sig i form av en aseptisk meningit (drug induced aseptic meningitis; DIAM) [1-5]. Symtom som feber, svaghet, influensaliknande symtom, slöhet, lymfadeno­pati, ansiktsödem och i sällsynta fall leverdysfunktion har rapporterats för lamotrigin [6, 7]. Blodabnormiteter som leukopeni, neutropeni, trombocytopeni har också rapporterats, ibland med utslag.

Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgan­svikt. Tidiga tecken på överkänslighet (till exempel feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner.

Ett flertal olika grupper av läkemedel, exempelvis NSAID, antibiotika, vacciner, ­intratekala läkemedel, intravenösa immunglobuliner och monoklonala anti-CD3-antikroppar, kan i sällsynta fall inducera DIAM [8-10]. Något samband mellan dos och utveckling av DIAM verkar inte föreligga, och de utlösande doserna har varit inom terapeutiskt intervall.

Symtomen är vanligtvis feber, ­huvudvärk, meningism och påverkat ­mentalt status, men även utslag, myalgi, artralgi, ansiktsödem, konjunktivit, förstoring av lymfkörtlar och avvikande leverprov kan förekomma.

Den ­typiska bilden i cerebrospinalvätskan (CSF) är en cellstegring av företrädesvis neutrofila granulocyter, en måttlig proteinstegring och normal glukoskoncentration. Inflammatoriska parametrar som CRP är vanligen förhöjda, men i typiska fall förblir de lägre än vad som vanligen ses vid bakteriella meningiter [2].

DIAM är en uteslutningsdiagnos. Varken klinik eller initiala fynd i cerebrospinalvätskan kan särskilja tillståndet från en infektiös meningit, varför behandling med tredje generationens cefalosporiner, som i sig sällan ger upphov till DIAM, rekommenderas tills odlingssvar föreligger [8, 10]. Även om kortikosteroider har använts hos ett flertal patienter har deras effektivitet vid DIAM inte visats, och de kan därför inte rekommenderas rutinmässigt.

Ett allvarligare sjukdomstillstånd med koma och hypotension förekommer i upp till 10 procent av fallen [3]. Behandlingen består i utsättning av det misstänkta läkemedlet och symtomatisk behandling. Återhämtning sker som regel under en tidsperiod på 2–3 dagar efter utsättning. Prognosen är god, och patienterna återhämtar sig som regel utan sequelae (2, 8-10).

Den exakta mekanismen bakom aseptisk meningit är oklar, men de två huvudsakligt föreslagna mekanismerna är en direkt retning av meningerna vid intratekal administration av ett läkemedel och en överkänslighetsreaktion. Att svårighetsgraden ökar vid förnyad exponering tyder på en överkänslighetsreaktion [3]. Predisponerande faktorer är bindvävssjukdomar (inklusive systemisk lupus erythematosus, SLE), även om majoriteten av fallen inträffar hos tidigare friska patienter [4, 8-10].

En PubMed-sökning på lamotrigin och meningit resulterade i sex fallrapporter där lamotrigin misstänkts ha ­orsakat eller bidragit till en aseptisk meningit med symtom såsom feber, ­huvudvärk, slöhet, desorientering, ­myalgi, fotofobi, nackstelhet, illamående, kräkningar, takykardi, hypotension, utslag, konjunktivit samt facialt och periorbitalt ödem [1-5]. I en av fallrapporterna refereras till en sjunde koreansk fallrapport som inte kunnat återfinnas [2].

Doserna har varit från 25 mg varannan dag till 50 mg dagligen, och förstagångsinsjuknandet har skett från 3 dagar till 3 veckor efter att behandlingen påbörjats. Fyra av patienterna har fått lamotrigin återinsatt vid ett senare tillfälle, varpå de återinsjuknat inom 30–60 minuter i en ännu kraftigare sjukdomsbild [1-3, 5].

I fyra av fallen rapporteras om lätt till kraftig stegring av någon av leverparametrarna ASAT, ALAT, GGT respektive ALP. I ett av fallen utvecklade patienten en lätt leukopeni och trombocytopeni [5]. Mikroskopisk undersökning av cerebrospinalvätska, odling och PCR har varit negativa. Levetiracetam har hittills inte kopplats till överkänslighetssyndrom och prövades med framgång på epilepsiindikation i ett av fallen av aseptisk meningit av lamotrigin [1]. En sökning i den svenska biverkningsdatabasen Swedis <http://sweweb.mpa.se/swedisii/> gav inga resultat för meningit och lamotrigin [11].

Sammanfattningsvis förekommer överkänslighetssyndrom som en mycket sällsynt biverkan av lamotrigin. I mycket sällsynta fall kan överkänslighetssyndromet presentera sig i form av meningism. I litteraturen har sex fallrapporter där lamotrigin misstänks ha ­orsakat eller bidragit till en aseptisk meningit återfunnits. I fyra av fallen har behandlingen återinsatts vid ett ­senare tillfälle, varpå symtom omgående (inom 30–60 minuter) återkommit med ökad intensitet.

Läkemedelsfrågan

Under vinjetten »Läkemedelsfrågan« publiceras ett urval av de frågor som ­behandlats vid någon av de regionala ­läkemedelsinformationscentralerna (LIC), som hjälper sjukvårdspersonal, apotek och läkemedelskommittéer när medicinska läkemedelsproblem uppstår i det dagliga arbetet.
Frågorna har sammanställts vid Karolinska universitetssjukhuset av med dr Mia von Euler och farm mag Marine Andersson, avdelningen för klinisk farmakologi. Svaren, som är evidensbaserade och producent­obundna, publiceras även i databasen Drugline.
Frågor kan ställas till regionala LIC – telefonnummer finns på <http://www.lic.nu>.


Referenser
 1. Maniyar F, Rooney C, Lily O, Bazaz R. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome presenting as aseptic meningitis. J Neurol. 2009;256:1190-1.

 2. Green MA, Abraham MN, Horn AJ, Yates TE, Egbert M, Sharma A. Lamotrigine-induced aseptic meningitis: a case report. Int Clin Psychopharmacol. 2009;24:159-61.

 3. Kilfoyle DH, Anderson NE, Wallis WE, Nicholls DW. Recurrent severe aseptic meningitis after exposure to lamotrigine in a patient with sys­temic lupus erythematosus. Epilepsia. 2005;46:327-8.

 4. Nesseler N, Polard E, Arvieux C, Coquerel N, Michelet C, Tattevin P. Aseptic meningitis associated with lamotrigine: report of two cases. Eur J Neurol. 2007;14:e3-4.

 5. Boot B. Recurrent lamotrigine-induced aseptic meningitis. Epilepsia. 2009;50:968-9.

 6. Lamictal (lamotrigin). GlaxoSmithKline. Produktresumé (SPC), Fass.se [citeratt 2009-10-16]. Hämtat från: <http://www.fass.se>

 7. Lamotrigine. Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press; 2006. Electronic version, Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado [citerat 2009-10-16].

 8. Moris G, Garcia-Monco JC. The challenge of drug-induced aseptic meningitis. Arch Intern Med. 1999;159:1185-94.

 9. Jolles S, Sewell WA, Leighton C. Drug-induced aseptic meningitis: diagnosis and management. Drug Saf. 2000;22:215-26.

10. Kepa L, Oczko-Grzesik B, Stolarz W, Sobala-Szczygiel B. Drug-induced aseptic meningitis in suspected central nervous system infections. J Clin Neurosci. 2005;12:562-4.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society