2011-09-20 nummer 38 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
KLINIK OCH VETENSKAP

Säker tidsmarginal mellan opioidintag och partus går inte att fastställa


Magnus Axelsson, leg läkare, med dr/Anna Eriksson, specialistläkare i klinisk farmakologi, med dr; båda LUPP (Göteborg), oktober 2009

Drugline nr: 23988

Vad finns dokumenterat om säker tidsmarginal mellan systemisk opioidadministration till mor och partus, med avseende på andningsdepression hos barnet?

O Vad finns dokumenterat om säker tidsmarginal mellan systemisk opioidadministration till mor och partus, med avseende på andningsdepression hos barnet?

Ett barn hittades livlöst 1 timme efter partus. Modern hade fått ketobemidon 5,5 timmar före partus, och man fann ingen annan orsak till livlösheten. Barnet mår nu bra. Ett liknande fall är känt vid samma klinik. (Förr gavs petidin, nu ketobemidon, varför?)

Produktresuméer/Fass-texter för opioider inbegriper följande standardformulering: »Analgetika av morfintyp kan förorsaka neonatal andningsdepression. Under 2–3 timmar före väntad förlossning bör dessa preparat ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för barnet« [1-5]. På förfrågan har Läkemedelsverket gått igenom underliggande dokumentation, som är av gammalt datum, och funnit att tidsintervallet 2–3 timmar baseras på indirekta farmakokinetiska överväganden och inte på empiriska data [Lennart Forslund, Läkemedelsverket, pers medd; 9 oktober 2009].

Vid sökning i PubMed påträffas ingen litteratur/inga data som definierar en säker tidsmarginal för någon opioid. Ingen studie med apné som effektvariabel påträffas; överväganden får därför göras utifrån tänkbara surrogatvariabler såsom serumkoncentration, Apgar-poäng och basöverskott (base excess, BE). Ketobemidon har liten användning i ett globalt perspektiv, och denna substans berörs mycket sparsamt i den vetenskapliga litteraturen. Ingen publicerad dokumentation hittas som ger någon fingervisning om lämplig tidsmarginal. Tillverkaren har heller inga sådana data [Lena Hasselberg, Pfizer AB, pers medd; 4 mars 2009].

För petidin återfinns data i litteraturen som indikerar att risk kvarstår även när tiden från läkemedelsadministration till partus (dose–delivery interval, DDI) är >5 timmar, förutsatt att det finns ett samband mellan opioidkoncentration hos barnet och neonatal andningsdepression, något som dock inte är empiriskt visat [6-8]. Således påvisade en studie maximal petidinkoncentration i kapillärplasma hos nyfödda när DDI låg i intervallet 2–5 timmar. Koncentrationen minskade sedan långsamt med ökande DDI i intervallet 5–20 timmar [8]. I en annan studie definierades två grupper med kort (1,1–5,3 timmar) respektive lång (8,1–9,9 timmar) DDI, och mediankoncentrationen av petidin i blandat navelsträngsblod var i dessa grupper 103 respektive 91 ng/ml [9]. En studie på fetalt skalpblod/navelsträngsartärblod visade på en koncentrationsplatå i intervallet 1–6 timmar efter pe­tidintillförsel [10].

Kvarstående signifikant effekt av petidin vid DDI >5 timmar finns visad även för andra parametrar än plasmakoncentration. Proportionen nyfödda med Apgar-poäng under 8 efter 1 minut var förhöjd även vid DDI >5 timmar (cirka 10 procent) jämfört med proportionen barn till obehandlade mödrar (cirka 4 procent) [11]. Sänkt neonatalt BE har observerats vid DDI i intervallet 1–6 timmar [12].

På teoretiska grunder kan man misstänka att likartade tidsförhållanden kan gälla för ketobemidon, eftersom ­ketobemidon och petidin har liknande maternella eliminationshastigheter (halveringstid hos vuxna 2,3 respektive 2–4 timmar) [1, 2]. I vilken grad metaboliter av dessa båda substanser kan komplicera bilden genom att bidra till andningsdepression förefaller dock inte vara känt. Petidin har en långlivad aktiv metabolit, norpetidin, som har viss analgetisk effekt men framför allt excitatoriska egenskaper [6, 13]. Den har dock rapporterats kunna förorsaka andningsdepression hos mus [14]. Ketobemidons metaboliter antas allmänt vara inaktiva, men detta är inte väl ­undersökt [15].

Fosters och nyföddas förmåga att eliminera opioider är begränsad, något som illustreras av att petidins halveringstid hos nyfödda är 16–23 timmar, jämfört med 2–4 timmar hos vuxna [2, 16]. Fostret får således huvudsakligen förlita sig på maternell elimination. Opioider är svaga baser, och vid fetal acidos hindras deras utträde från ­fostret genom att de joniseras och blir mind­re benägna att passera den lipofila placentabarriären (ion trapping), vilket leder till fetal anrikning [6, 7]. Vid fetal acidos kan därför längre DDI krävas för elimination av opioider från fostret, och det kan föreligga större risk för neonatal andningsdepression i relation till DDI, än annars. Bilden kompliceras av att opioider föreslagits kunna påverka fostrets syra–basstatus [6, 11, 12, 16]. Risken för anrikning ökar (ytterligare) vid multipla injektioner [6, 7]. I de refererade arbetena studerades förhållandena efter en injektion.

Farmakogenetiska faktorer såsom genetiska variationer hos metaboliserande enzymer och transportproteiner kan också påverka effekten av opioider. Väl beskrivna är de genetiska polymorfierna hos enzymet CYP2D6 respektive transportproteinet P-glykoprotein [17, 18], men inget av dessa proteiner har någon känd betydelse för ketobemidons farmakokinetik [13, 19, 20]. Tillverkaren har inte heller några data rörande genetisk polymorfi med påverkan på ketobemidon [Lena Hasselberg, Pfizer AB, pers medd; 4 mars 2009].

Polymorfi är också känd hos μ-opioid­receptorn, men denna förefaller inte påverka effekten av externt tillförda opioider [17]. Man får dock räkna med att okända genetiska faktorer kan påverka ketobemidons (och givetvis andra opioiders) effekt och försvåra tillämpningen av en säker tidsmarginal i det enskilda fallet.

Den minskade obstetriska användningen av petidin torde relatera till de långvariga effekter som tillskrivits metaboliten norpetidin [6, 16]. Denna har hos nyfödda en halveringstid på 60 timmar och misstänks ligga bakom den subtila neonatala depression som observerats under 3–5 dagar efter partus, även efter små petidindoser [16].

Vid upprepade petidindoser kan norpetidin ackumuleras och ge upphov till excitotoxiska effekter som irritabilitet, ångest, tremor och generaliserade kramper [6, 13]. Denna hyperexcitabilitet reverseras inte, utan kan tvärtom förvärras, av naloxon [6]. Som nämnts har norpetidin även rapporterats förorsaka andningsdepression hos mus [14]. Allt sammantaget kan det ändå vara svårt att rättvist jämföra risk–nyttabalansen hos petidin med den hos ketobemidon, eftersom den sistnämnda substansen är så sparsamt dokumenterad.

Sammanfattningsvis hittar vi i litteraturen inget underlag för att fastställa en säker tidsmarginal för någon opioid. Surrogatdata rörande petidin indikerar att 2–3 timmar som nämns i samtliga opioiders produktresuméer/Fass-texter kan vara inadekvat: hög koncentration av petidin kvarstår vid DDI ≥5 timmar liksom sämre Apgar-poäng och BE, och den långlivade metaboliten norpetidin kan vara andningsdeprimerande. Därtill kan i det enskilda fallet faktorer som fetal acidos och genetisk polymorfi göra att tiden från läkemedelsadministration till partus kan behöva ökas.

Under vinjetten »Läkemedelsfrågan« publiceras ett urval av de frågor som ­behandlats vid någon av de regionala ­läkemedelsinformationscentralerna (LIC), som hjälper sjukvårdspersonal, apotek och läkemedelskommittéer när medicinska läkemedelsproblem uppstår i det dagliga arbetet. Frågorna har sammanställts vid Karolinska universitetssjukhuset av med dr Mia von Euler och farm mag Marine Andersson, avdelningen för klinisk farmakologi. Svaren, som är evidensbaserade och producent­obundna, publiceras även i databasen Drugline. Frågor kan ställas till regionala LIC – telefonnummer finns på http://www.lic.nu .


Referenser
1.Ketogan Novum (ketobemidon). SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterat 2008-11-17, hämtat 2009-04-30]. http://www.lakemedelsverket.se

2.Petidin Ipex (petidin). SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterat 2007-09-18, hämtat 2009-02-23]. http://www.lakemedelsverket.se

3.Morfin Meda (morfin). SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterat 2007-09-20, hämtad 2009-02-23]. http://www.lakemedelsverket.se

4.Leptanal (fentanyl). SPC, Läkemedelsverket [www]. [uppdaterat 2008-10-20, hämtad 2009-04-30]. http://www.lakemedelsverket.se

5.Rapifen (alfentanil). SPC, Läkemedelsverket. [uppdaterat 2008-06-18, hämtat 2009-04-30]. http://www.lakemedelsverket.se

6.Meperidine. MICROMEDEX Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado [hämtat 2009-02-23].

7.Herschel M, Khoshnood B, Lass NA. Role of naloxone in newborn resuscitation. Pediatrics. 2000;106(4):831-4.

8. Moreland TA, Brice JE, Mohamdee O, Walker CH. The influence of dose-delivery time interval on neonatal plasma pethidine levels. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983;62(6):549-53.

 9. Nissen E, Widström AM, Lilja G, Matthiesen AS, Uvnäs-Moberg K, Jacobsson G, et al. Effects of routinely given pethidine during ­labour on infants’ developing breastfeeding behaviour. Effects of dose-delivery time interval and various concentrations of pethidine/norpethidine in cord plasma. Acta Paediatr. 1997;86(2):201-8.

10. Tomson G, Garle RI, Thalme B, Nisell H, Nylund L, Rane A. Maternal kinetics and transplacental passage of pethidine during labour. Br J Clin Pharmacol. 1982;13(5):653-9.

11. Bundsen P, Peterson LE, Selstam U. Pain relief during delivery. An evaluation of conventional methods. Acta Obstet Gynecol Scand. 1982;61(4):289-97.

12. Rooth G, Lysikiewicz A, Huch R, Huch A. Some effects of maternal pethidine administration on the newborn. Br J Obstet Gynaecol. 1983;90(1):28-33.

13. Nagar S, Raffa RB. Looking beyond the admin­istered drug: metabolites of opioid analgesics. J Fam Pract. 2008;57(6):S25-32.

14.Miller JW, Anderson HH. The effect of N-demethylation on certain pharmacologic actions of morphine, codeine, and merperidine in the mouse. J Pharmacol Exp Ther. 1954;112(2):191-6.

15. Svensson JO, Säwe J, AL-Shurbaji A. Determination of ketobemidone and its metabolites in plasma and urine using solid-phase extraction and liquid chromatography-mass spectrometry. Ther Drug Monit. 2001;23(4):399-405.

16. Evron S, Ezri T. Options for systemic labor analgesia. Curr Opin Anaesthesiol. 2007;20(3):181-5.

17. Somogyi AA, Barratt DT, Coller JK. Pharmacogenetics of opioids. Clin Pharmacol Ther. 2007;81(3):429-44.

18. Landau R. Pharmacogenetics and obstetric anesthesia. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(1):1-15.

19. Al-Shurbaji A, Säwe J. The pharmacokinetics of ketobemidone are not affected by CYP2D6 or CYP2C19 phenotype. Eur J Clin Pharmacol. 2002;57(12):877-81.

20. Yasar U, Annas A, Svensson JO, Lazorova L, Artursson P, Al-Shurbaji A. Ketobemidone is a substrate for cytochrome P4502C9 and 3A4, but not for P-glycoprotein. Xenobiotica. 2005;35(8):785-96.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society