2012-08-23 nummer 46 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
Det finns 1 kommentar till denna artikel. Läs kommentar!
DEBATT OCH BREV

Läkemedelsverket:

Serotoninhypotesen är en av flera förklaringsmodeller för depression och ångest


Bengt Andrée

klinisk utredare, Läkemedelsverket; specialist i allmänpsykiatri, med dr, leg psykoterapeut

bengt.andree@mpa.se

Denna artikel publicerades här på Läkartidningen.se före publicering i Läkartidningens pappersutgåva nr 46/2012.

O Shai Mulinari riktar i LT 38/2011 (sidorna 1839-40) kritik mot att sjukvården och läkemedelsbolagen fortsätter att sprida bilden av att depression beror på en serotonerg obalans. För att exemplifiera hur serotoninhypotesen framhålls som enda förklaringsmodell hänvisar författaren till skrivningar hämtade från bipacksedeln för SSRI-läkemedlet Fevarin, texten i patient-Fass gällande Fontex samt den ordlista under länken ‹Fass.se› där serotonin beskrivs med orden: »en signalsubstans som förekommer framför allt i hjärnan men också i mag- och tarmkanalen och i blodet. I hjärnan har serotonin en viktig funktion då det reglerar vårt stämningsläge och där en brist kan leda till depression«.

Läkemedelsverket vill genom detta svar kommentera denna kritik och också ge några kommentarer till nytta–riskbedömningen av SSRI-­läkemedlen föranlett av flera läsarkommentarer till artikeln på Läkartidningen.se.

Verkningsmekanismen bakom SSRI-läkemedel vid depres­sion är komplex och innefattar interaktion mellan hereditära/biologiska faktorer och miljöfaktorer i varierande grad för den enskilde, och är alltjämt ofullständigt klarlagd. Givet den intrikata interaktion som råder mellan olika transmittorreglerande system i hjärnan kan denna komplexitet antas inbegripa även andra transmittorsy­stem än serotoninsystemet.

Det vi ändå kan konkludera är att de SSRI- och SNRI-­läkemedel som i dag finns på marknaden visat sig ha en signifikant bättre klinisk ­effekt än placebo, och att nyttan med behandlingen bedömts väga tyngre än riskerna, vilket är en förutsättning för att läkemedel ska godkännas av läkemedelsmyndig­heterna i Europa [1].

Det vi också har kunskap om är hur behandlingseffekter och säkerhetsprofiler ser ut genom det fortsatta fleråriga effekt- och säkerhetsuppföljningsarbete som sker kring varje läkemedelsprodukt. Vi vet också att behandlings­effekten inträder med ofta upp till två veckors latens och att långt ifrån alla patienter svarar på behandlingen med SSRI-läkemedel.

Försök att potentiera effekten inkluderar kombinationsläkemedel (SNRI) och tillägg av läkemedel med andra mekanismer än monaminerga, såsom lamotrigin, vilka antas sammanhänga med interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler, eller atypiska antipsykotika vid prevention av depressiva episoder vid bipolär sjukdom. De potentierande effekter som uppnås med adjuvans indikerar åter komplexiteten i den bakomliggande patofysiologin vid egentlig depression.

I sökandet efter bakomliggande biologiska dysfunktionella system, som helt eller delvis skulle kunna förklara den bakomliggande patofysiologin, har forskningsfältet med viss framgång sedan länge kommit att rymma djur- och humanmodeller innefattande samtliga monoaminer, dvs förutom serotonin även dopamin och noradrenalin.

Hormonella faktorers samverkan med stressfaktorer, liksom könshormoners växlingar över tid och melatonin­nivåers cirkadianska variation, har studerats och visat sig korrelera med förstämningssyndrom.

En rad metodologiska ansatser har genom åren prövats och används alltjämt för att finna ny kunskap om depressioners bakomliggande orsaker. Elektrofysiologiska djurmodeller, humana kortisol-/inhibitionsstudier, bilddia­gnostik (PET-radioligand- och läkemedelsbindningsstudier i hjärnan) av obehandlade och läkemedelsbehandlade deprimerade patienter samt belastningsstudier med frisättning respektive uttömning av prekursordepåer av tryptofan ingående i seroto­ninsyntesen har i flera fall gett stöd för serotoninhypotesens relevans vid förstäm­ningssyndrom [2, 3].

Under senare år har stora forskningsinsatser riktats mot klarläggande av genetiska markörer exempelvis för serotonintransportören, och studier gällande sekundära intracellulära mekanismer har alltmer uppmärksammats, inkluderande neuroprotektiva neurotropa faktorer vars effekter vi fortfarande har begränsad kunskap om [4, 5].

Parallellt med fokus på serotonins och övriga monoaminers betydelse för depression och ångest har på senare år uppmärksamhet riktats mot betydelsen av stress och stresshormonnivåer, dess ­inverkan på HPA-axeln och dess neurotoxiska effekter på hippocampus och sekundär kognitiv dysfunktion [6, 7].

Samtidigt pågår forskning om andra centralt verkande transmittorer såsom glutamat, och antidepressiv effekt har påvisats vid exempelvis behandling med ketamin. Andra verkningsmekanismer har under senare år resulterat i nya läkemedel baserade på substansen agomelatin (jfr melatonin ovan). Andra utvecklingsspår baseras på modulering av glutamaterg neurotransmission där ketaminstudier gett stöd för induktion av en antidepressiv effekt hos patienter som inte responderat på SSRI- eller SNRI-läkemedel [8, 9].

Av ovanstående framgår att serotoninhypotesen inte kan framhållas som den enda gällande (evidensbaserade) förklaringsmodellen beträffande förstämnings- och ångestsyndrom. Evidensläget i dag ger däremot stöd för att serotonin utgör en väsentlig faktor, sannolikt en av flera, för uppkomsten av klinisk depression och ångest. Serotoninets betydelse för hjärnans utmognad och nyvunnen kunskap kring serotonintransportörens polymorfi vid depression påvisar relevansen av fortsatt utforskande av »serotoninhypotesen« [10].

Vad avser de exempel som författaren hänvisar till och som hämtats ur bipacksedlar eller Patient-Fass håller vi med om att de är alltför kategoriska och förenklande och att det vore önskvärt med en mera nyanserad skrivning.

Vanligtvis uppdateras ­produktinformationen för ett läkemedel när ny kunskap genererats som har betydelse för patientsäkerheten. De exempel som författaren anger faller dock inte inom ramen för en säkerhetsrisk.

Däremot görs regelbundet en översyn av produktinformationen för grupper av läkemedel, en s k harmonisering av läkemedel som marknadsförs inom EU [11]. Detta arbete kan vara mycket omfattande och omfatta ett stort antal produkter, inklusive generika. En sådan harmonisering har inletts för SSRI-läkemedlen, där man sett ett särskilt behov av översyn av texterna, inte minst mot bakgrund av att SSRI-läkemedlen funnits på marknaden under ca 30 år.


Referenser
1. Melander H, Salmonson T, Abadie E, et al. A regulatory Apologia – a review of placebo-controlled stud­ies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:623-7.

2. Carroll BJ, Martin FIR, Davies B. Resistance to suppression by dexamethasone of plasma 11-O.H.C.S. levels in severe depressive illness. Br Med J. 1968;5613:285-7.

3. Jokinen J, Nordström P. HPA axis hyperactivity as suicide predictor in elderly mood disorder inpatients. Psychoneuroendocrinology. 2008;33:1387-93.

4. Lundberg J, Tiger M, Landen M, et al. Serotonin transporter occu­pancy with TCAs and SSRIs: a PET study in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15(8):1167-72.

5. Zarate Jr CA, Manji HK, editors. Bipolar depression: molecular neurobiology, clinical diagnosis and pharmacotherapy. Basel–Boston–Berlin; Birkhäuser Verlag AG; 2009.

 6. Snyder JS, Soumier A, Brewer M, et al. Adult hippocampal neuro­genesis buffers stress responses and depressive behaviour. Nature. 2011;476:458-61.

7. Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus. Bipolar Disord. 2002;4: 117-28.

8. Coyle JT, Duman RS. Finding the intracellular signaling pathways affected by mood disorder treatments. Neuron. 2003;38:157-60.

9. Conolly KR, Thase ME. Emerging drugs for major depressive disorder. Expert Opin Emerg Drugs. 2012;17:105-26.

10. Nordquist N, Oreland L. Serotonin, genetic variability, behaviour, and psychiatric disorders – a review. Ups J Med Sci. 2010;115:2-10.

11. Ljungberg B, Salmonson T. Godkännande av läkemedel. I: Läkemedelsboken 2011–2012; 1406-15.

http://www.lakemedelsboken.se/godkannande_av_lakemedel.html?toc10377




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
Det finns 1 kommentar till denna artikel:
Datum Inläggets rubrik
2012-09-09 Stödet för SSRI
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society