2013-01-15 nummer 3 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
DEBATT OCH BREV

Renässans för klortalidon


Arne Melander

professor emeritus, f d överläkare i klinisk farmakologi, f d chef för Stiftelsen Nepi (Nätverk för läke­medelsepidemiologi)

Olle Melander

professor, överläkare i internmedicin; båda Lunds universitet och Skånes universitets-sjukhus, Malmö

olle.melander@med.lu.se

Sverige bör följa det amerikanska exemplet att utnämna klortalidon till förstahandspreparat vid nyupptäckt ­hypertoni och att vid pågående tiazidterapi överväga ett byte till klortalidon.

O Klortalidon introducerades 1957 i Sverige under handelsnamnet Hygroton, och kom att användas som ett effektivt vätskedrivande och blodtryckssänkande läkemedel i flera decennier. Klortalidon är inte en tiazid men steriskt snarlikt och binder sig sannolikt till samma receptor i distala njurtubuli. Följden blir en ökad exkretion av natriumjoner och vatten, och en mjukt insättande och långvarig blodtryckssänkning.

De främsta biverkningarna är kaliumjonförluster och gikt, vilket bidrog till att läkemedlet successivt drogs in i Sverige (100 mg 1986, 50 mg 1995 och 25 mg 1997). Medlet drogs också in i många andra europeiska länder, men USA gick mot strömmen. Det visade sig vara klokt, eftersom klortalidon ger en effektivare blodtryckssänkning samt ­effektivare skydd mot hjärt–kärlsjukdom än tiazider och flera andra hypertonimedel.

En orsak till att klortalidon kom i vanrykte var att alltför höga doser användes (50–100 mg/dag). Dos–effektkurvan för såväl klortalidon som tiazider är flackare än dos–biverkningskurvan, vilket ledde till insikten att använda lägre doser. 12,5–25 mg klortalidon räcker vanligen för fullgod effekt. Klortalidon har mer varaktig effekt än tiaziderna, tack vare sin längre halveringstid i plasma. Halveringstiden för klortalidon är cirka 50 tim, för hydroklortiazid (Esidrex) cirka 10 tim och för bendroflumetiazid (Centyl, Salures) cirka 3 tim [1].

En jämförelse (8 veckor) mellan klortalidon (12,5–25 mg) och hydroklortiazid (25–50 mg) visade att de farma­ko­kinetiska skillnaderna kan ha stor betydelse för blodtryckssänkningen under dygnet. Medan blodtryckssänkningen inte skiljde sig signifikant ­under dagtid var den nattliga systoliska blodtryckssänkningen 7 mm Hg större med klortalidon. Någon liknande jämförelse mellan ­klortalidon och bendroflumetiazid finns inte, men då bendroflumetiazids halveringstid är ännu kortare än hydroklortiazids är det sannolikt att dess ­blodtryckssänkande effekt är svagare och kortvarigare än klortalidons.

Klortalidon har visat stor ­patientnytta. SHEP-studien (Systolic hypertension in elderly program), som följer mer än 4 000 äldre patienter med systolisk hypertoni, visade att klortalidonbehandling gav minskad risk för såväl stroke som för hjärtinfarkt och hjärtsvikt jämfört med placebo, och vid långtidsuppföljning även lägre risk för kardiovaskulär död [2, 3]. I MRFIT (Multiple risk factor intervention trial) följdes över 6 000 hypertonipatienter. Den visade att behandling med klor­talidon var förenad med lägre risk för hjärt–kärlhändelser och mindre vänsterkammarförstoring än behandling med hydroklortiazid [4, 5], medan TOMHS (Treatment of mild hypertension study), som följt 800 patienter med mild hypertoni, visade att klortalidon reducerade risken för vänsterkammarhypertrofi mer än ACE-hämmare (enalapril) [6]. ALLHAT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial), med över 33 000 högriskpatienter med hypertoni, visade att klortalidon minskade risken för både stroke och hjärtsvikt mer än ACE-hämmare (lisinopril), och risken för hjärtsvikt mer än kalciumblockerare (amlodipin). ­Sannolikt kan dessa fynd i viss mån förklaras av en mer effektiv blodtryckskontroll hos patienter som behandlades med klortalidon [7].

Det har ofta anförts att klortalidon och tiazider, som kan höja nivån av fasteglukos, skulle öka risken för diabetes och dess komplikationer, och att de därför är mindre lämpade som hypertonibehandling hos patienter med diabetes eller hög risk därför. Sett ur patientens perspektiv torde dock klortalidons välbevisade skyddseffekt mot hjärt–kärlsjukdom och förtida död väga avsevärt tyngre än en marginell, asymtomatisk och kliniskt irrelevant ökning av fasteglukosnivån (~0,1–0,2 mmol/l), oavsett om den ­ligger inom normalområdet eller om den leder till att fasteplasmaglukosvärdet 7,0 mmol/l överskrids. Faktum är att klortalidons fördelar ter sig särskilt uttalade just hos patienter med hög kardio­metabol risk.

En långtidsuppföljning av SHEP-studien visar att klortalidonbehandling av hypertonipatienter med diabetes reducerade såväl kardiovaskulär som total mortalitet. De placebobehandlade patienter som utvecklade diabetes under uppföljningen hade en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och död men någon sådan ökning förekom inte hos de som utvecklade diabetes i klortalidongruppen [3].

Det förefaller sålunda som om klortalidonbehandling är särskilt effektiv för att förebygga både kardiovaskulär sjukdom och död hos hypertonipatienter med diabetes eller hög risk för diabetes.

Vi tog för några år sedan ­initiativ till att återfå klortalidon som ett godkänt läkemedel i Sverige och kontaktade representanter för Orifice Medical AB, som nyligen fått acceptans hos Läkemedelsverket för svensk marknadsföring av klortalidon under handelsnamnet Hygropax.

På grundval av det som angetts ovan förefaller det väl motiverat att följa det amerikanska exemplet att utnämna klortalidon till förstahandspreparat vid nyupptäckt hypertoni och att vid pågående tiazidterapi överväga ett byte till klortalidon, vilket kan ge stora möjligheter att effektivisera hypertonibehandlingen och minska risken för hjärt–kärlsjukdom och död.

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Referenser
1.Beermann B. Aspects on pharmacokinetics of some diuretics. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1984;54 Suppl 1:17-29.

?2.Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Co-operative Research Group. JAMA. 1991;265(24):3255-64.

?3.Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol. 2005;95(1):29-35.

?4.Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events com-pared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension. 2011;57(4):689-94.

?5.Ernst ME, Neaton JD, Grimm RH, Jr, et al. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the multiple risk factor intervention trial. Hypertension. 2011;58(6):1001-7.

6.Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995;91(3):698-706.

7.Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981-97.




Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society