2013-04-16 nummer 16 - Läs artikeln i pappersutgåvan (PDF) - skriv ut
KLINIK OCH VETENSKAP

Kardiovaskulära risksamband prövade med metoden

Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering


Peter M Nilsson, professor, överläkare, institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet; internmedicinska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Malmö

peter.nilsson@med.lu.se



Sammanfattat

Analys av kausalitet är ett klassikt problem inom observationell epidemiologi. Det medför ofta stora svårigheter att identifiera ett oberoende inflytande av en viss riskmarkör.

Inom genetiken finns en metod, mendelsk randomisering, för att undersöka kausalitet.

Metoden bygger på antagandet att en specifik genetisk programmering för en viss biomarkör måste motsvaras av ett liknande samband mellan den genetiska markören och det kliniska utfallet för att man ska kunna påstå att biomarkören uppvisar ett äkta samband med utfallet.

Baserat på denna metod har man funnit att några riskfaktorer/markörer uppvisar kausalitet med t ex risk för hjärtinfarkt (t ex LDL-kolesterol), medan andra inte förefaller göra det (C-reaktivt protein, HDL-kolesterol).

Dessa förhållanden kan få betydelse inte bara för mekanistisk förståelse av sjukdomsprocesser utan också för utveckling av kausalt riktad preventiv behandling.


O Inom kardiovaskulär epidemiologi har en lång rad riskmarkörer presenterats under mer än 60 år av forskning. De klassiska markörerna – hypertoni, hyperlipidemi, rökning och diabetes – baserar sig på pionjärstudier från t ex befolkningsundersökningar i Fram­ingham med start i slutet av 1940-talet [1]. De har sedan utvecklats genom moderna riktlinjer i Sverige [2] och internationellt [3]. En utmaning, som också kan innebära ett tolkningsproblem, är att listan med riskmarkörer har blivit betydligt längre vad gäller såväl biomarkörer som genetiska markörer, t ex i relation till risk för hjärtinfarkt.

Baserat på de klassiska kriterierna har man krävt att en positiv preventiv effekt ska ha påvisats vid intervention mot en riskmarkör i en eller flera randomiserade, kontrollerade studier för att denna ska kunna få status som kausal riskfaktor. Många av dessa riskfaktorer tenderar dock att samvariera, t ex inom metabola syndromet, som baseras på bukfetma, ökning av glukos och blodtryck samt förekomst av dyslipidemi (höga triglycerider, lågt HDL-kolesterol).

Ny genetik – nya analysmetoder

Med utvecklingen av den nya kardiovaskulära genetiken [4, 5] har analysmetoder presenterats för att närmare kunna analysera kausalitet (kausal inferens) i relation till risk för sjukdom. Dessa bygger på kända metoder och matematiska formler, t ex instrumentvariabelanalys, men har nu fått ett nytt användningsområde. En av de mest omskrivna metoderna för närvarande är den som kallas mendelsk randomisering och där ett utvecklingsarbete bedrivits under senare år [6-9].

Metoden bygger på antagandet att det i populationsbaserade studier av associationen gen–sjukdom är så att den slump­artade fördelningen av alleler vid sammansmältningen av köns­celler (gameter) vid konception, kallad Mendels andra lag, resulterar i en slumpvis och oberoende association mellan alleler och miljöfaktorer som uppträder senare i livet (Figur 1). I teorin medför detta att individer som senare utvecklar sjukdomen och individer som förblir friska bör uppvisa en liknande fördelning av genetiska markörer som inte är associerade med sjukdom.

Några fynd vid mendelsk randomisering

Här redogörs för några viktiga fynd där mendelsk randomisering tillämpats för att bättre kunna förstå kausalitet vad gäller framför allt kardiovaskulär risk med fokus på hjärtinfarkt men även vad gäller vissa associerade sjukdomar. Man bör dock komma ihåg att metoden kan ha svagheter, att den förutsätter några definierade kriterier och att tillräckligt stora befolkningsstudier bildar underlag för analyserna. Avsaknad av samband mellan gen och sjukdom kan tala för inflytande av ej uppmätta miljöfaktorer som leder till gen–miljö- eller gen–gen­interaktion som antingen kan förstärka eller försvaga ett samband mellan en viss enskild genetisk markör och ett visst sjukdomsuttryck [10]. Detta kan vara speciellt relevant för subgrupper inom en större population, vilket inte alltid kan synliggöras vid analyser av hela populationen. Förutsättningar för analys med mendelsk randomisering sammanfattas i Fakta 1. Det finns likheter mellan mendelsk randomisering och en randomiserad studie (Figur 2).

Alla medicinska frågeställningar lämpar sig dock inte för randomiserad intervention, och då kan analys med hjälp av mendelsk randomisering vara ett alternativ. Det gäller t ex ana­lyser av samband mellan olika skadliga agens i livsstil eller miljö, då randomisering inte är tillämplig, eller för riskmarkörer där ingen känd intervention existerar. De effekter som ses efter analys med mendelsk randomisering kan ofta vara mer påtagliga än de som kan ses i interventionsstudier. En orsak till detta är att genetiska mekanismer följer individen under hela livet, medan interventionsstudier, t ex i medelåldern, endast pågår några få år [7]. Randomiserade studier behövs dock för att kunna skatta positiva kliniska effekter i relation till biverkningar, liksom kostnadseffektivitet med en viss behandling.

Biomarkörer med kausala risksamband

Genom mendelsk randomisering har flera forskargrupper kunna påvisa kausala samband mellan LDL-kolesterol [11, 12], lipoprotein(a) [13] och senare uppträdande risk för hjärtinfarkt. Det har lett till slutsatsen att livslångt låga nivåer av LDL-kolesterol kan skydda mot hjärtinfarkt och att detta kan motivera tidig behandling av riskindivider [12]. Baserat på and­ra studier har det även visats vara möjligt att beräkna ett genetiskt riskindex för lipidmetabolism relaterad till LDL-

kolesterol, oberoende av cirkulerande nivåer av LDL-kol­este­rol [14]. Farmakologisk sänkning av LDL-kolesterol med statiner har kunnat beläggas ge kardiovaskulär prevention, varvid dock även pleiotropa läkemedelseffekter kan spela roll. Effekten är lägre än vad som antytts vara möjlig vid analys med mendelsk randomisering av skäl som angivits ovan [7].

På motsvarande sätt har man kunnat påvisa kausala samband mellan grad av icke-fastande glukosstegring [15] samt triglyceridnivåer [16] och risk att utveckla hjärtinfarkt. Inflammation har sedan några år diskuterats i genesen för hjärt–kärlsjukdom och typ 2-diabetes. En mediator av inflammation är cytokinet interleukin-6 (IL-6), och kausala samband med hjärtinfarktrisk har påvisats såväl för IL-6-receptorn [17] som för cirkulerande nivåer av IL-6 [18]. Det anses att IL-6-systemet (via G-174C-polymorfism i IL-6-genen) reglerar leversyntesen av C-reaktivt protein (CRP) och därmed styr plasmanivåerna av CRP, en i sammanhanget sekundär faktor för samband med hjärtinfarkt. En annan metabol faktor är homocystein, som uppvisar kausalt samband med risk för stroke [19] men inte för hjärtinfarkt [20].

Bland nya biomarkörer som analyserats mot bakgrund av kända genetiska samband med sjukdom finns bl a preneurotensin, som associeras med mättnad och metabolism och som uppvisar samband med risk för hjärtinfarkt, typ 2-diabetes och bröstcancer hos kvinnor, baserat på data från en populationsstudie i Malmö [21]. I detta fall utgick man från den genetiska riskmarkören SORT1 och analyserade sedan den medierande biomarkör som har samband med riskgenen.

Det finns även exempel på hur mendelsk randomisering använts för att studera samband bakom mekanismer för sjukdomsrisk, inte för händelsen i sig. På så sätt har det t ex visats att den genetiska markören apo E4 uppvisar oberoende samband med nivåer av riskfaktorerna kolesterol och hypertoni [22] samt att genetiken för urat har samband med hypertoni [23]. Inom diabetesområdet har noterats att genetiska markörer för betacellsfunktion har ett oberoende samband med utvecklingen av typ 2-diabetes, även efter justering för glukosnivåer och annan fenotypinformation, som fetma [24]. En sammanfattning av faktorer med påvisad kausalitet för risk att insjukna i hjärtinfarkt eller associerade tillstånd, baserat på mendelsk randomisering, finns i Fakta 2.

Biomarkörer med begränsat eget kausalt samband

Förhöjt BMI är en fenotypmarkör för en rad risktillstånd och sjukdomar associerade med fetma [25]. Med användning av mendelsk randomisering har man funnit att det på genetisk grund observerade sjukdomssambandet för fetmaassocierad risk avseende ischemisk hjärtsjukdom är dubbelt så stort (52 procent per 4 kg/m2 ökning av BMI) som det observerade sambandet mellan fenotypen i sig och risken (26 procent). Detta kan förklaras av inflytandet av riskfaktorer associerade med BMI, t ex hypertoni och lipidrubbning [26].

Nya studier har kunnat visa en reversering av kardiovaskulär risk efter fetmareducerande kirurgi [27] men inte efter intensifierad livsstilsrådgivning hos obesa typ 2-diabetiker i den randomiserade Look AHEAD-studien, som avbrutits i förtid på grund av avsaknad av effekt på kardiovaskulära sjukdomstillstånd [28].

Biomarkörer utan kausalt samband med risk för sjukdom

Det är också av principiell betydelse att undersöka vilka biomarkörer som inte uppvisar sann kausalitet med sjukdom, framför allt vid val av terapeutisk intervention. Om en viss faktor inte är kausalt relaterad till en viss sjukdom förefaller det inte vara meningsfullt att fokusera på denna faktor i behandlingen, såvida analysen inte har interna felkällor. En biomarkör kan ändå vara av värde för epidemiologiska beskrivningar och riskanalyser även om kausalitet inte föreligger, om syftet inte är intervention.

Flera uppmärksammande exempel på avsaknad av förväntad kausalitet avseende risk för hjärtinfarkt har presenterats, framför allt gällande CRP [29-34], men också mellan CRP och kronisk lungsjukdom [35], även om CRP kan predicera en rad olika sjukdomstillstånd och även total mortalitet på ett ospecifikt sätt baserat på populationsstudier [36]. Som tidigare angetts är det regulatorn för syntes av CRP, cytokinet IL-6, som uppvisar det äkta kausala sambandet [17, 18]. Ett annat uppmärksammat fynd är att HDL-kolesterol inte förefaller vara kausalt relaterat till risk för hjärtinfarkt [37, 38]. Inte heller finns det ett kausalt samband mellan urat och risk för typ 2-diabetes [39] eller mellan bilirubin och risk för hjärtinfarkt [40], däremot kan det finnas någon form av kausalt samband mellan steg i triglyceridmetabolismen och risk för hjärtinfarkt [16].

Det råder interna samband mellan hypertriglyceridemi, lågt HDL-kolesterol (dyslipidemi) och hyperurikemi, sannolikt på basen av underliggande insulinresistens. Någon faktor som är kopplad till störd glukosmetabolism och nedsatt insulinkänslighet, uttryckt i störd triglyceridomsättning, är därför sannolikt kausalt relaterad till risk för hjärtinfarkt, me­dan det ser ut som om förändringar av HDL-kolesterol i sammanhanget skulle kunna vara ett sekundärt fenomen. Detta antagande har dock inte tagit hänsyn till de subklasser av HDL-kolesterol som finns, varför vidare forskning behövs. Exempel på faktorer där studier inte kunnat påvisa kausalitet med mendelsk randomisering anges i Fakta 3.

Betydelse för vidare forskning och nya läkemedel

Baserat på den nya förståelsen av kausalitet i riskfaktoranalyser har det hävdats att utvecklingen av nya terapier, framför allt läkemedel, bör inriktas på att modifiera sanna kausala sjukdomsmekanismer. Ett sådant exempel skulle kunna vara den mekanism som biomarkören preneurotensin beskriver och IL-6-associerade mekanismer. Här krävs dels vidare studier för en detaljerad kartläggning av den molekylära och receptormedierade mekanismen i fråga, dels olika farmakologiska försök att manipulera denna mekanism. Därefter bör vidare studier på försöksdjur och människa kunna planeras. Detta kan vara ett kostnadseffektivt sätt att screena för relevanta angreppspunkter för nya läkemedel under utveckling.

Motsatsen kan också vara relevant, dvs att inte lägga stora summor på nya läkemedel som har som målsättning att ingripa i mekanismer som inte förefaller vara kausalt associerade med den typ av händelse som man vill förebygga. Återigen utgör debatten om HDL-kolesterol ett intressant exempel. Det har hittills visat sig vara svårt att åstadkomma kardiovaskulär prevention med riktad terapi för att höja HDL-kolesterol, t ex via niacinbehandling, som inte gett avsedd effekt i två aktuella randomiserade interventionsstudier, AIM-HIGH [41] och Heart Protection Study-2 [42].

En ny generation läkemedel verkar på enzymet CETP, vars hämning ökar nivån av HDL-kolesterol, vilket kan ses naturligt i samband med genetiska mutationer associerade med mycket låga nivåer av CETP [43]. En sådan substans, torcetrapib, stoppades för några år sedan på grund av oönskade sidoeffekter [44], medan en annan substans, anacetrapib, visat mer lovande egenskaper [45] och för närvarande testas i en stor randomiserad kardiovaskulär preventiv studie vars resultat avvaktas [46]. I maj 2012 avbröts en annan randomiserad studie med en snarlik substans, dalcetrapib, vilket illustrerar de signaler av tveksamhet som ackumulerats av nya kritiska studier avseende kausalitet för HDL-kolesterol som bygger på analys enligt mendelsk randomisering [37, 38]. Den avbrutna studien kunde inte påvisa någon effekt på kardiovaskulär prevention hos patienter med tidigare akut koronart syndrom trots en markant ökning av HDL-kolesterol (30–40 procent), dock utan ändring av LDLkolesterol [47].

Konklusion

Det kan sannolikt vara så att den nya kardiovaskulära genetiken kommer att betyda mer för förståelsen av kausala sjukdomsmekanismer – och därmed utgöra en grund för utveckling av nya terapier [50] – än för riskprediktion på individnivå även om sådan kan tänkas vara möjlig vid hög samlad genetisk risk, vilket är ovanligt i befolkningen [14]. Nya analysmetoder som inkluderar mendelsk randomisering kan kasta nytt ljus över vilka epidemiologiska samband som är kausala och vilka som inte är det. Detta vetenskapliga fält rör sig nu mot att använda redan gjorda helgenomundersökningar (GWAS) för att titta på effekter av vissa genetiska markörer (SNP-utfall). Man strävar dessutom efter att använda sammanvägda genetiska index uppbyggda av tusentals SNP för att rätt kunna uppskatta de biologiska effekterna med snäva konfidensintervall.

Fortfarande kan det finnas svagheter i resonemanget, som bör undersökas närmare, t ex vilken roll gen–miljö- och gen–geninteraktioner spelar för påvisade samband. Dessutom behövs det stora befolkningsstudier med biobanker för att kunna göra dessa studier eftersom man behöver undersöka ett stort antal individer med både genotypning och fenotypning. Detta låter sig inte göras på samma sätt hos grupper av etablerade patienter eftersom fenotyp- och biomarkörnivåer redan hunnit påverkas avsevärt av sjukdomsprogress och given behandling. För patienter kan i stället prognostisering och risk för biverkningar vara betydelsefull, och där kan den nya genetiken bidra på annat sätt.

Slutsatsen är att det krävs stora befolkningsstudier, biobanker och avancerad molekylär epidemiologi i kombination med uppgifter om miljöexponering. Detta stöds av formuleringar i den nya forskningspropositionen från regeringen (Forskning och innovation, proposition 2012/13:30) samt regeringens övriga satsningar på livsvetenskaperna. Lagstiftningen håller på att ses över, och under 2013 förväntas bl a en ny biobankslag (En ny biobankslag, betänkande, SOU 2010:81).

*

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Fakta 1

Kriterier som måste vara uppfyllda för att beräkning med mendelsk randomisering ska vara giltig (kausal inferens) – i annat fall kan fel smyga sig in i analysen [7].
• En genetisk variant måste vara direkt relaterad till den riskmarkör (biomarkör) som analysen handlar om och inte till olika riskmarkörer (pleiotropi).
• Den genetiska varianten delar en studiepopulation i dels de individer som har den (bärare), dels de som inte har den (icke-bärare) utan inflytande av andra faktorer.
• Den genetiska varianten påverkar utfallet (sjukdomen, fenotypen) endast via den biomarkör som avses och inte på annat sätt.

Fakta 2.

Faktorer med påvisad kausalitet för risk att insjukna i hjärtinfarkt eller associerade tillstånd, baserat på mendelsk randomisering.

• LDL-kolesterol (för hjärtinfarkt och utveckling av hypertoni)
• Lipoprotein(a)
• Interleukin-6-receptorn, cirkulerande IL-6
• Proneurotensin (för kvinnor)
• Hyperglykemi
• Defekt betacellsfunktion (för utveckling av typ 2-diabetes)
• Hypertriglyceridemi
• Homocystein (för stroke, men inte för hjärtinfarkt)
• Urat för blodtryckssänkning

Fakta 3.

Exempel på faktorer där kausalitet inte kunnat påvisas med mendelsk randomisering.

• CRP (för risk att insjukna i hjärtinfarkt och KOL samt risk för diabetes och metabola syndromet)
• HDL-kolesterol (talar för att risk associerad med lågt HDL-kolesterol är sekundär till ökade triglycerider, rubbad glukosmetabolism)
• Urat (för risk att insjukna i typ 2-diabetes)
• LDL-kolesterol (för risk att insjukna i cancer)
• Bilirubin och hjärtinfarkt


Referenser
1. Dawber TR, Kannel WB. An epidemiologic study of heart disease: the Framingham study. Nutr Rev. 1958;16:1-4.

2. Att förebygga aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom. Läkemedelsverket Informerar, 2006

3. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012;33:1635-701.

4.O’Donnell CJ, Nabel EG. Genomics of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2011; 365:2098-109.

5. Nilsson PM, Orho-Melander M, Melander O. Nyheter inom kardiovaskulär genetik öppnar för nya terapimöjligheter. Läkartidningen 2011; 108: 540-3.

6. Davey Smith G, Ebrahim S. What can mendelian randomisation tell us about modifiable behavioural and environmental exposures? BMJ 2005; 330:1076-9.

7. Burgess S, Thompson SG; CRP CHD Genetics Collaboration, Burgess S, Thompson SG, Andrews G, Samani NJ, et al. Bayesian methods for meta-analysis of causal relationship estimated using genetic instrumental variables. Stat Med. 2010;29:1298-311.

8.Sheehan NA, Meng S, Didelez V. Mendelian randomisation: a tool for assessing causality in observational epidemiology. Methods Mol Biol 2011;713:153-66.

9. Burgess S, Thompson SG, Genetics Collaboration CC. Methods for meta-analysis of individual participant data from Mendelian randomisation studies with binary outcomes. Stat Methods Med Res 2012 Jun 19. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22717643.

10. Little J, Kouhry MJ. Mendelian randomisation: a new spin or real progress? Lancet 2004; 362: 930-1.

11. Linsel-Nitschke P, Götz A, Erdmann J, Braenne I, Braund P, Hengstenberg C, et al; Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC); Cardiogenics Consortium. Lifelong reduction of LDL-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease--a Mendelian Randomisation study. PLoS One. 2008;3:e2986.

12. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of Long-Term Exposure to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life on the Risk of Coronary Heart Disease: A Mendelian Randomization Analysis. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9. doi:pii: S0735-1097(12)04773-0. 10.1016/j.jacc.2012.09.017. [Epub ahead of print].

13. Tsimikas S, Hall JL. Lipoprotein(a) as a potential causal genetic risk factor of cardiovascular disease: a rationale for increased efforts to understand its pathophysiology and develop targeted therapies. J Am Coll Cardiol. 2012;60:716-21.

14. Kathiresan S, Melander O, Anevski D, Guiducci C, Burtt NP, Roos C, et al. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. N Engl J Med. 2008; 358:1240-9.

15. Benn M, Tybjaerg-Hansen A, McCarthy MI, Jensen GB, Grande P, Nordestgaard BG.

Non-fasting glucose, ischemic heart disease, and myocardial infarction: a Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2012;59:2356-65.

16.Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors

Collaboration, Sarwar N, Sandhu MS, Ricketts SL, Butterworth AS, Di Angelantonio

E, Boekholdt SM, et al. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet. 2010;375:1634-9.

17. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium,

Hingorani AD, Casas JP. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of

coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-24.

18. Niu W, Liu Y, Qi Y, Wu Z, Zhu D, Jin W. Association of interleukin-6 circulating levels with coronary artery disease: a meta-analysis implementing mendelian randomization approach. Int J Cardiol 2012;157:243-52.

19. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, Sharma P, Hingorani AD. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation. Lancet 2005;365:224-32.

20. Clarke R, Bennett DA, Parish S, Verhoef P, Dötsch-Klerk M, Lathrop M, et al; MTHFR Studies Collaborative Group. Homocysteine and coronary heart disease: meta-analysis of MTHFR case-control studies, avoiding publication bias. PLoS Med. 2012;9:e1001177.

21. Melander O, Maisel AS, Almgren P, Manjer J, Belting M, Hedblad B, et al. Plasma proneurotensin and incidence of diabetes, cardiovascular disease, breast cancer, and mortality. JAMA 2012; 308:1469-75.

22. Niu W, Zhang X, Qi Y. Association of an apolipoprotein E polymorphism with circulating cholesterols and hypertension: a meta-based Mendelian randomization analysis. Hypertens Res. 2012;35:434-40.

23. Parsa A, Brown E, Weir MR, Fink JC, Shuldiner AR, Mitchell BD, et al. Genotype-based changes in serum uric acid affect blood pressure. Kidney Int 2012;81:502-7.

24. Song Y, Yeung E, Liu A, Vanderweele TJ, Chen L, Lu C, et al. Pancreatic beta-cell function and type 2 diabetes risk: quantify the causal effect using a Mendelian randomization approach based on meta-analyses. Hum Mol Genet 2012;21:5010-8.

25. Nilsson P, Berglund G. Fetma är farligt - men vad händer vid viktnedgång? Läkartidningen 2002;99:3178-81.

26. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G, et al. The effect of elevated body mass index on ischemic heart disease risk: causal estimates from a Mendelian randomisation approach. PLoS Med 2012;9:e1001212.

27. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al; Swedish Obese Subjects Study. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357:741-52.

28. Weight loss does not lower heart disease risk from type 2 diabetes. National Institute of Health (NIH), October 19, 2012 (http://www.nih.gov/news/health/oct2012/niddk-19.htm).

29. Timpson NJ, Lawlor DA, Harbord RM, Gaunt TR, Day IN, Palmer LJ, et al. C-reactive protein and its role in metabolic syndrome: mendelian randomisation study. Lancet 2005;366:1954-9.

30. Casas JP, Shah T, Cooper J, Hawe E, McMahon AD, Gaffney D, et al. Insight into the nature of the CRP-coronary event association using Mendelian randomization. Int J Epidemiol. 2006;35:922-31.

31. CRP CHD Genetics Collaboration. Collaborative pooled analysis of data on C-reactive protein gene variants and coronary disease: judging causality by Mendelian randomisation. Eur J Epidemiol 2008;23:531-40.

32. Brunner EJ, Kivimäki M, Witte DR, Lawlor DA, Davey Smith G, Cooper JA, et al. Inflammation, insulin resistance, and diabetes—Mendelian randomization using CRP haplotypes points upstream. PLoS Med. 2008;5:e155.

33. Elliott P, Chambers JC, Zhang W, Clarke R, Hopewell JC, Peden JF, et al. Genetic Loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA 2009;302:37-48.

34. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, Burgess S, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Shah T, et al. Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data. BMJ. 2011;342:d548. doi: 10.1136/bmj.d548.

35. Dahl M, Vestbo J, Zacho J, Lange P, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. C reactive protein and chronic obstructive pulmonary disease: a Mendelian randomisation approach. Thorax 2011;66:197-204.

36. Emerging Risk Factors Collaboration, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G,

Pepys MB, Thompson SG, Collins R, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet. 2010;375:132-40.

37. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, Frikke-Schmidt R, Barbalic M, Jensen MK, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet 2012;380:572-80.

38. Haase CL, Tybjærg-Hansen A, Qayyum AA, Schou J, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R. LCAT, HDL cholesterol and ischemic cardiovascular disease: a Mendelian randomization study of HDL cholesterol in 54,500 individuals. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:E248-56.

39. Pfister R, Barnes D, Luben R, Forouhi NG, Bochud M, Khaw KT, et al. No evidence for a causal link between uric acid and type 2 diabetes: a Mendelian randomisation approach. Diabetologia 2011;54:2561-9.

40. Stender S, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Grande P, Tybjaerg-Hansen A. Genetically elevated bilirubin and risk of ischaemic heart disease: three Mendelian randomization studies and a meta-analysis. J Intern Med. 2012 Jul 16. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02576.x. [Epub ahead of print].

41. Michos ED, Sibley CT, Baer JT, Blaha MJ, Blumenthal RS. Niacin and statin combination therapy for atherosclerosis regression and prevention of cardiovascular disease events: reconciling the AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) trial with previous surrogate endpoint trials. J Am Coll Cardiol. 2012;59:2058-64.

42. Newsletter 20/12/2012. Merck Announces HPS2-THRIVE Study of TREDAPTIVE™ (Extended-Release Niacin/Laropiprant) Did Not Achieve Primary Endpoint. (www.merck.com).

43. Calabresi L, Nilsson P, Pinotti E, Gomaraschi M, Favari E, Adorni MP, et al. A novel homozygous mutation in CETP gene as a cause of CETP deficiency in a Caucasian kindred. Atherosclerosis. 2009;205:506-11.

44. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22.

45. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med 2010;363:2406-15.

46. Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events HPS2-THRIVE. Study design http://www.clinicaltrial.gov

47. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, et al; the dal-OUTCOMES Investigators. Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2012 Nov 5. [Epub ahead of print].

48. Pikula A, Beiser AS, DeCarli C, Himali JJ, Debette S, Au R, et al. Multiple biomarkers and risk of clinical and subclinical vascular brain injury: the Framingham Offspring Study. Circulation. 2012;125:2100-7.

49. Vassy JL, Shrader P, Jonsson A, Fox CS, Lyssenko V, Isomaa B, et al. Association between parental history of diabetes and type 2 diabetes genetic risk scores in the PP P-Botnia and Framingham Offspring Studies. Diabetes Res Clin Pract 2011;93:e76-9.

50. Khera AV, Rader DJ. Discovery and validation of new molecular targets in treating dyslipidemia: the role of human genetics. Trends Cardiovasc Med 2009;19:195-201.


Figur 1. Principen för mendelsk randomisering i analys av kausal inferens (sanna samband) utgår från att en genetisk markör inte bara har samband med en förmedlande biomarkör avseende risken för en specifik sjukdomsyttring, utan den genetiska markören ska också kunna uppvisa ett eget oberoende samband med sjukdomen i fråga. Kausal inferens är en förutsättning för att kunna finna relevanta biologiska mekanismer, bl a som måltavla för nya läkemedel.

Figur 2. Mendelsk randomisering och kontrollerade interventionsstudier.



Kommentarer till Läkartidningens artiklar på nätet
- Skicka artikeln


x Heidi Stensmyren ny ordförande i Stockholms läkarförening
AKTUELLT Sent på tisdagskvällen, efter fyra timmars fullmäktigemöte, fick Thomas Flodin se sig besegrad i kampen om ordförandeposten i Stockholms läkarförening. (13-04-24)


Förlossningsläkare åtalas för vållande till annans död
AKTUELLT En förlossningsläkare har i dag åtalats vid Eksjö tingsrätt för vållande till annans död och vållande till kroppsskada.
Uppdaterad 2013-04-19 kl 17.50. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad



Nystart på gång för SPUR-inspektionerna
AKTUELLT Läkarförbundets nya bolag Lipus höjer ambitionsnivån för SPUR-inspektionerna.
– 2015 är målet att vi ska inspektera 200 kliniker, dubbelt så mycket som vår tidigare toppnotering, säger Kåre Jansson, kanslichef för Lipus. (13-04-19)


Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
NYA RÖN Enligt en observationsstudie i BMJ, som omfattar runt 2 miljoner patienter, kan högdosbehandling med statiner ha samband med risk för akut njurskada. (13-04-19)


Nyttigt för anhöriga att vara med vid återupplivning
NYA RÖN I en fransk studie har man tittat på effekterna av att låta anhöriga vara med vid hjärt–lungräddning och funnit att symtom på posttraumatisk stress var vanligare bland dem som inte bevittnat återupplivningsförsöket. (13-04-19)


Genetisk länk mellan psykiatriska diagnoser
NYA RÖN Genetiken bakom ADHD, bipolär sjukdom, depression, autism och schizofreni kan vara överlappande. Det visar en studie i Lancet som undersökt genomet hos mer än 30 000 patienter med någon av sjukdomarna. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Mer fett från nötter och olivolja gav mindre kardiovaskulär sjuklighet än lågfettkost
NYA RÖN I en interventionsstudie omfattande drygt 7000 individer med hög kardiovaskulär risk fann man att randomisering till extra fett från nötter eller olivolja gav färre kardiovaskulära händelser än lågfettkost. (13-04-19)
Artikeln är kommenterad


Fler fackföreningar stödjer journalprotest
AKTUELLT Malmö Läkareförenings protest mot det nya journalsystemet för primärvården i Skåne får stöd från andra berörda fackföreningar. (13-04-16)


Protonpumpshämmare misstänks ge allvarliga biverkningar
KLINIK OCH VETENSKAP Protonpumpshämmare är effektiva vid syrarelaterade sjukdomar och har ansetts säkra, men överförbrukningen är sannolikt omfattande. Observationsstudier och fallrapporter talar för ett samband med allvarliga biverkningar, såsom pneumoni, tarminfektion, fraktur samt ökad kardiovaskulär mortalitet. (13-04-16)


Läkarförbundets ordförande Marie Wedin i halvtid
AKTUELLT Om Marie Wedin går i sina företrädares fotspår så har hon nu suttit halva sin tid på posten som ordförande. Hennes belackare har dämpat sig, eller i alla fall dragit sig tillbaka. Men tillvaron som Läkarförbundets ordförande är ändå långt ifrån lugn. (13-04-16)


» Misstron mot vaccinationer måste bemötas med respekt
» Många påståenden om fetma saknar vetenskaplig grund
» Hur mycket får en rad på syntavlan kosta?
» Vacciner måste vara minimalt biverkningsbelastade
» Fenibut gav abstinens och psykos
» Kausalitet kan påvisas med mendelsk randomisering
» Framtiden är redan här – hög tid att förbättra den
» Malmö Läkareförening anmäler nytt journalsystem
» Analfistel blev analfissur på vägen från remiss till operation
» Screening för lungcancer: nya riktlinjer från American Cancer Society